El Grupo de Química Farmacéutica (GQF) de IQS School of Engineering trabaja en una línea de investigación para el diseño y obtención de derivados pirido[2,3-d]pirimidínicos como inhibidores potenciales de tirosina quinasas implicadas en diversos tipos de cáncer. Uno de los objetivos del grupo está centrado en el cáncer de páncreas, uno de los más agresivos que se conocen, a causa de su naturaleza asintomática en las etapas iniciales de la enfermedad y manifestación en las etapas más avanzadas.
El micro entorno rico en colágeno y su elevada capacidad metastásica hacen de este tipo de cáncer una enfermedad de difícil tratamiento. Actualmente, la gemcitabina es el medicamento de referencia contra el cáncer de páncreas, especialmente para aquellos casos que presentan metástasis, que actúa inhibiendo el ciclo celular de las cadenas de ADN. La alternativa es un tratamiento mediante la inhibición de los receptores de membrana tirosina quinasa, encargados de regular funciones celulares como la proliferación, la homeostasis, la angiogénesis, la quimiotaxis, la diferenciación o la muerte celular.
Un ejemplo de fármaco para este tipo de tratamiento es el ernolitinib, un inhibidor de tirosina quinasa del receptor EGFR que fue aprobado para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico por la FDA en el 2005, y por la EMA en el 2007. El GQF ha liderado el proyecto PANCTKI (Retos 2018-2021), con el objetivo de diseñar, sintetizar y realizar la evaluación biológica de nuevos inhibidores de tirosina quinasa multidiana en las terapias contra el cáncer de páncreas.
Es en este entorno donde la Dra. Júlia Dulsat Mas realizó su tesis doctoral en el Grupo de Química Farmacéutica de IQS, bajo el título Predicción y evaluación de propiedades ADME de pirido[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de tirosina quinasas para el tratamiento del cáncer de páncreas. La tesis ha sido dirigida por el profesor Dr. José I. Borrell Bilbao.
Optimización de estructuras inhibidoras de tirosina quinasa
Para llegar a comercializar un compuesto, además de tener una buena actividad farmacológica, este ha de ser eficaz, seguro para los pacientes y con un perfil farmacocinético favorable, según las características y propiedades deseadas. La mitad de los fracasos terapéuticos se deben a motivos ajenos a la actividad farmacológica. Por tanto, la investigación de la Dra. Dulsat estuvo centrada en el uso de las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas como herramienta de cribado y punto de partida para la optimización de estructuras químicas de compuestos multidiana contra el cáncer de páncreas.
En primer lugar, en esta tesis se han implementado herramientas y metodologías para la caracterización de los compuestos y la evaluación de sus propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas, desde un punto de vista predictivo y experimental. En el ámbito predictivo, se caracterizó un conjunto de compuestos mediante el uso de plataformas de predicción en línea, disponibles para entornos académicos y de investigación. Experimentalmente, se determinaron propiedades fisicoquímicas (como la solubilidad, el logP y el pKa), la permeabilidad y también el metabolismo. Este último resultó ser un factor crítico para la actividad del IQS016, uno de los compuestos con propiedades de inhibición de tirosina quinasas sintetizado previamente en el GQF.
Por esta razón, la Dra. Dulsat estudió con más profundidad este último compuesto, siguiendo una estrategia química (por oxidación biomimética) y biológica, a través de la incubación con microsomas. En esta evaluación, se recopiló información sobre la estabilidad metabólica, los puntos de metabolismo y la identidad de los metabolitos, para, en una segunda parte, proponer y sintetizar estructuras análogas a IQS016 que mejoraban su estabilidad metabólica y, por tanto, los hacían mejores candidatos a convertirse finalmente en fármacos para estas terapias.
La investigación de la Dra. Dulsat culminó con la selección de uno de los compuestos derivados del IQS016 diseñados en esta tesis, el IQS080, para ser sometido a una prueba de concepto – PRECLINIQS080 (Prueba de Concepto (2022-2024): Early Preclinical Studies of IQS080, a Drug Candidate against Pancreatic Cancer, PDC2022-133188-I00) – y evaluar su actividad como potencial inhibidor multidiana dirigido a tirosina quinasas implicadas en el cáncer de páncreas.
